Hormonální léčba a srdeční onemocnění - od předpokládaného profitu k potenciální škodlivosti

V USA se během posledního desetiletí stala postmenopauzální hormonální substituce jednou z nejčastěji předepisovaných terapií. K jejímu ohromnému rozšíření významně přispěl předpokládaný pozitivní vliv na snižování rizika ICHS u žen. Výsledky série randomizovaných klinických studií, publikované od počátku roku 1998, jednoznačně prokázaly, že hormonální léčba v žádném případě nezpomaluje klinickou nebo anatomickou progresi již existující ICHS, ani není u zdravých žen prevencí kardiovaskulárních onemocnění. Údaje z WHI (Women´s Health Initiative), v souladu s údaji z některých dalších studií, naznačují, že hormonální léčba může dokonce kardiovaskulární riziko zvyšovat.

-Člověk lehce uvěří tomu, v co vroucně doufá.- Toto rčení by nám mohlo pomoci vysvětlit stupeň nadšení pociťovaného těmi, kterých se domnělý pozitivní kardiovaskulární vliv estrogenů týkal. Pacienti i lékaři doufali v pozitivní vliv estrogenů. Tento fakt spojený s působivými nepřímými důkazy o kardioprotektivním vlivu pohlavních hormonů a s rostoucí potřebou účinně předcházet a léčit ICHS u žen vytvořily téměř neotřesitelnou víru v předpokládané pozitivní působení estrogenů.

Nepřekvapuje proto, že poté, co první randomizované klinické studie neprokázaly pozitivní kardiovaskulární efekt léčby estrogeny, byly jejich výsledky diskreditovány a podrobeny těžké kritice. Na druhé straně je ale pravda, že asi 10 % žen v placebové skupině ze studie WHI začalo během sledování užívat hormonální léčbu, bez toho, aby trpěly těžkými návaly nebo osteoporózou, a přesto, že byly předem požádány, aby během studie neužívaly žádnou hormonální léčbu.

Observační nebo mechanistické studie, zvířecí modely a základní výzkum mají sice ohromný význam pro vytváření různých hypotéz, ale nemohou být použity k ospravedlnění rozsáhlých farmakologických intervencí. K předpovídání klinických výsledků, kterých bychom mohli užíváním léku docílit, se ve studiích často používají náhradní konečné cíle (end-pointy). Například místo výskytu kardiovaskulárních onemocnění sledujeme změny kardiovaskulárních rizikových faktorů (lipidů), ale současně předpokládáme, že tyto zástupné konečné výsledky leží někde na cestě mezi farmakologickou intervencí a požadovaným konečným klinickým efektem. Například ve studiích podávaná hormonální léčba sice jednoznačně snižovala hladinu LDL cholesterolu a zvyšovala hladinu HDL cholesterolu, ale nebylo prokázáno, že by tyto změny měly pozitivní efekt na vznik a progresi ICHS.

Spojení mezi určitým faktorem a rizikem vzniku onemocnění tedy v žádném případě negarantuje, že modifikace tohoto faktoru studovaným lékem povede také k odpovídajícím změnám rizika. Takováto asociace mezi určitým faktorem a výsledným rizikem nezaručuje, že neexistuje nějaký nepředpokládaný nežádoucí účinek, který znehodnotí reálné pozitivní působení léku na cílový mechanizmus (mechanizmy). Nedávno se objevily další takové případy, kdy očekávané ovlivnění cílových rizikových faktorů podáváním studovaných antihypertenziv a antioxidantů nevedlo k požadovanému klinickému efektu. Pokud pochopíme, proč léky snižující LDL cholesterol, zvyšující HDL cholesterol a odstraňující některé další rizikové faktory, jako například endoteliální dysfunkci, nemají pozitivní vliv na kardiovaskulární onemocnění, pochopíme také některá nová zásadní fakta z patogeneze ICHS, která nám doposud unikala. Je proto nutné, abychom pokračovali ve výzkumu kardiovaskulárního působení hormonální léčby.

V kontrastu s údaji o hladinách lipidů a dalších rizikových faktorech ICHS stojí angiografické nálezy, které připomínají, že anatomické projevy koronární aterosklerózy jsou bezprostřední příčinou a základní podmínkou rozvoje akutních koronárních syndromů. Progrese aterosklerózy spolehlivě předpovídá klinické projevy ICHS. Nicméně míra akumulovaných aterosklerotických změn zřejmě neposkytuje dostatek informací o vlivu léku na sklon k trombóze nebo na stabilitu aterosklerotického plátu.

Existuje hypotéza, že genový polymorfizmus, který mění strukturu nebo množství receptorů pro estrogeny, může modifikovat i individuální odpověď na endogenní nebo exogenní estrogeny. Zde se otevírá možnost pro léčbu šitou na míru na podkladě genetického ladění jednotlivého pacienta. Velké množství cílových genů může být působením estrogenů aktivováno nebo potlačeno, včetně těch, které hrají centrální úlohu při rozvoji kardiovaskulárních nemocí. Variace již známých nebo zatím nezjištěných genů aktivovaných nebo potlačovaných estrogeny může také významně ovlivňovat výsledný klinický efekt estrogenů.

Dobrou zprávou je, že jsme již výrazně pokročili v pochopení molekulárních a genetických faktorů, které určují biologii estrogenů a jejich různorodé fyziologické působení. Kromě toho různé typy, různý čas a dávky podávaných estrogenových agonistů (syntetických estrogenů) modifikují molekulární, fyziologickou a zřejmě také klinickou odpověď na estrogeny. Z těchto důvodů je budoucnost jasná: odhalit, jak manipulovat s vybranými aspekty biologického působení estrogenů tak, abychom docílili příznivého vlivu na kardiovaskulární onemocnění a zdraví celé populace.

right

MUDr. Dalibor Musil, Ph.D.</p></right>