Léčba antifosfolipidového syndromu

Již dvě desetiletí uplynula od té doby, co přítomnost protilátek proti kardiolipinu, spontánní trombózy a opakované potraty byly spojeny do jednoho syndromu nazvaného -antifosfolipidový syndrom-, a stále chybí vědecky podložená, na důkazech založená pravidla pro jeho léčbu. Důvodem je částečně nedostatek dobře připravených prospektivních studií a částečně klinická komplexnost syndromu. Komplexnost se opírá o skutečnost, že antifosfolipidový syndrom vlastně zahrnuje dva syndromy, jeden, který není spojený s dalším onemocněním (primární antifosfolipidový syndrom) a druhý, který provází systémová lupus erythematosus nebo jiné revmatické onemocnění (sekundární antifosfolipidový syndrom - u více než dvou třetin pacientů s lupus erythematosus se vyskytuje antifosfolipidový syndrom).

Také termín -antifosfolipiový syndrom- je nepřesný. Původně se předpokládalo, že nejdůležitějšími autoantigeny u tohoto onemocnění jsou negativně nabité fosfolipidy, jakým je kardiolipin. Později se ale zjistilo, že hlavním autoantigenem je beta2-glykoprotein I (apolipoprotein H), protein, který váže kardiolipin a další anionické fosfolipidy. Některé autoprotilátky také interferují s koagulačními testy založenými na fosfolipidech - známkou lupusového antikoagulans je prodloužení aPTT.

Nepřesná jsou také kritéria pro klasifikaci antifosfolipidového syndromu, která zahrnují řadu onemocnění: buď tromboembolizmus nebo potraty a přítomnost středních až vysokých hladin IgG a IgM antikardiolipinových protilátek nebo lupusové antikoagulans. Pro diagnózu antifosfolipidového syndromu je důležitá přítomnost, izotyp a titr autoprotilátek, protože přechodné, nízké titry protilátek proti kardiolipinu se objevují u více než 5 % jinak zdravých lidí a spojení pouze IgA protilátek s antifosfolipidovým syndromem není zatím jasné.

Celé spektrum antifosfolipidového syndromu bere v úvahu stratifikaci rizik a terapeutické možnosti. Mezi nemocnými s antifosfolipidovými protilátkami je u žen pouze s potratem v anamnéze budoucí riziko trombózy středně vysoké, riziko je vyšší u nemocných, kteří prodělali trombózu a extrémně vysoké u pacientů se vzácným, ale devastujícím syndromem rychle progredující multisystémový vaskulární okluze, známým jako katastrofický antifosfolipidový syndrom. Naproti tomu asymptomatičtí lidé, u kterých náhodně prokážeme pozitivu autoprotilátek, mají riziko trombózy nejnižší. Vysoký titr autoprotilátek, zvláště lupusového antikoagulans, pravděpodobnost trombózy zvyšuje, stejně jako kouření, užívání perorálních kontraceptiv, operace, imobilizace a těhotenství.

Trombóza a potraty mohou být také vyvolány mutacemi postihujícími faktor V (faktor V Leiden), protrombin nebo methylentetrahydrofolát reduktázu, mohou být zapříčiněny i deficitem proteinu C, proteinu S nebo antitrombinu III. Přítomnost současně dvou a více protrombotických rizikových faktorů celkové riziko dále zvyšuje. Artralgie, leukopenie, trombocytopenie, livedo retikularis nebo revmatické onemocnění (také pozitivní rodinná anamnéza stran revmatických onemocnění) zvyšují pravděpodobnost, že příčinou nově diagnostikované trombózy je antifosfolipidový syndrom.

Podle populačních studií je nejčastější příčinou trombofilie antifosfolipidový syndrom a faktor V Leiden, každý s podílem asi 20 % na vzniku rekurentní trombózy mezi mladými lidmi.

Heterogenní klinický obraz vedl k diskrepantním doporučením pro léčbu antifosfolipidového syndromu. Kortikosteroidy, ordinované v 80-tých letech, se ukázaly v prevenci potratů jako neefektivní. U těhotných žen s opakovanými potraty v anamnéze byly nízké dávky nefrakcionovaného heparinu (5 000 U s.c. 2× denně) stejně účinné jako vysoké dávky (10 000 U nebo více s. c. 2× denně). Pacienti s prodělanou flebotrombózou potřebují vyšší dávky.

Nová kanadská, prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná studie sledovala účinnost dvou dávek warfarinu v prevenci trombózy u pacientů s antifosfolipidovým syndromem, kteří již v minulosti trombózu prodělali. V jedné skupině bylo cílové

INR = 2,0-3,0, ve druhé skupině INR = 3,1-4,0. Doba sledování byla 2,7 roku. Studie zjistila nízký výskyt rekurentní trombózy u obou skupin a neprokázala žádný rozdíl v účinnosti mezi nižším a vyšším dávkováním warfarinu. Vedlejší nežádoucí účinky byly podobné v obou skupinách. Pacienti s tepennou trombózou, která je všeobecně obtížněji léčitelná než žilní trombóza, představovali asi pětinu všech nemocných ve studii. Výsledek studie však byl stejný u nemocných s tepennou i žilní trombózou. Ze studie byli vyloučeni nemocní, u kterých se objevila rekurence trombózy navzdory INR = 2,0 a více. Dodržování studijního protokolu pacienty nebylo perfektní. U pěti z osmi pacientů s rekurentní trombózou během léčby bylo INR pod 2,0.

Mají být léčeni asymptomatičtí nemocní s náhodným nálezem antifosfolipidových protilátek? Většina těchto lidí je mnoho desítek let bez jakýchkoliv klinických potíží, ale nedávná retrospektivní studie u žen s diagnostikovaným antifosfolipidovým syndromem po prodělaných potratech (žádná z nich ale neprodělala cévní trombózu) naznačuje, že podávání nízkých dávek aspirinu poskytuje ochranu před trombózou. Prospektivní studie srovnávající aspirin s placebem a aspirin s nízkou dávkou warfarinu plus aspirin jsou v současnosti v běhu v USA a Velké Británii a na položenou otázku zřejmě podají definitivní odpověď.

Je bezpodmínečně nutné léčit nemocné s antifosfolipidovými protilátkami, u kterých byla trombóza vyvolána operací, užíváním perorálních kontraceptiv nebo jinými jednorázově působícími faktory? To zatím není jasné. Měli bychom u všech těhotných žen vyšetřovat antifosfolipidové protilátky a v případě jejich pozitivity zahájit léčbu? U žen s nízkým titrem protilátek proti kardiolipinu odpověď zní ne. Můžeme antikoagulační léčbu ukončit po prvním trimestru těhotenství? Zatím žádná studie tento postup nepotvrdila. Doporučuje se léčba v průběhu celého těhotenství jako účinná prevence intravaskulární trombózy. Jaký léčebný postup zvolit u nemocných, u kterých došlo k nové trombóze navzdory intenzivní antikoagulační léčbě? Většina odborníků doporučuje plazmaferézu, intravenózní imunoglobulin nebo kombinaci obou postupů, zvláště v případech katastrofického antifosfolipidového syndromu.

V budoucnu zřejmě nebudou pacienti s antifosfolipidovým syndromem léčeni antikoagulancii. Mezi mechanizmy, kterými antifosfolipidové protilátky vyvolávají trombózu a potraty, patří aktivace endotelu, interference s placentárním antikoagulačním proteinem I (annexin V) a s anti-beta2-glykoproteinovými protilátkami, inhibice antikoagulační funkce aktivovaného proteinu C autoprotilátkami a další. Znalost těchto mechanizmů umožní zavádět nové léčebné postupy. Kromě antikoagulační a antiagregační léčby se zvažuje podávání statinů, antimalarik, interleukinu-3, inhibitorů komplementu, monoklonálních protilátek, imunoabsorpčních postupů a vakcinace.

right

NEJM, 2003; 349:1177-1179.

MUDr. Dalibor Musil, Ph.D.</p></right>